OncoArendi Therapeutics jako trzecia polska firma wprowadza innowacyjny lek do fazy badań klinicznych

Warszawa, 9 października 2017 r.

OncoArendi Therapeutics jako trzecia polska firma wprowadza innowacyjny lek do fazy badań klinicznych

 

OncoArendi Therapeutics S.A., innowacyjna firma biotechnologiczna specjalizująca się w poszukiwaniu, rozwoju i komercjalizacji nowych leków stosowanych w terapii chorób zapalnych i nowotworowych, poinformowała dzisiaj, że w tym tygodniu pierwsza grupa ochotników otrzyma związek OATD-01 w ramach badania klinicznego pierwszej fazy, typu „First in Human”, prowadzonego w wyspecjalizowanym ośrodku klinicznym w okolicy Monachium w Niemczech. Związek OATD-01 jest nowym i, co istotne, niesterydowym lekiem OncoArendi Therapeutics na astmę oraz nieuleczalne obecnie choroby układu oddechowego, który będzie podawany doustnie.

OncoArendi Therapeutics otrzymała pozwolenie od niemieckiego Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych i Wyrobów Medycznych (BfArM) na rozpoczęcie badania klinicznego związku OATD-01. Badanie kliniczne pierwszej fazy cząsteczki OATD-01 zostanie przeprowadzone na grupie zdrowych ochotników.

„Pierwsze podanie związku OATD-01 u pacjenta jest ważnym kamieniem milowym dla rozwoju zupełnie nowej klasy leków. Uważamy, że inhibitory białek z rodziny chitynaz mają duży potencjał, aby stać się nowymi lekami w terapii przewlekłych chorób zapalnych. Pierwsze podanie związku OATD-01 jest także istotnym wydarzeniem w rozwoju OncoArendi Therapeutics, która staje się firmą w fazie rozwoju klinicznego swoich produktów. Zakładamy komercjalizację związku OATD-01 w optymalnym momencie pod względem wyceny w stosunku do wydatków na jego rozwój.” – powiedział Marcin Szumowski, Prezes Zarządu OncoArendi Therapeutics.

Związek OATD-01 jest małocząsteczkowym inhibitorem dwóch białek – kwaśnej chitynazy ssaków (AMCase) i chitotriozydazy (CHIT1). To pierwszy związek hamujący aktywność enzymów z rodziny chitynaz, który wchodzi do fazy rozwoju klinicznego. W trakcie badania klinicznego, które polega na podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczych, wzrastających dawek OATD-01, zostanie ocenione bezpieczeństwo badanej substancji, a także określone zostaną jej parametry farmakokinetyczne. Do tej pory potencjał terapeutyczny związku OATD-01 wykazały badania na zwierzętach, między innymi w modelu astmy oraz idiopatycznego włóknienia płuc.

„Pierwsze podanie związku OATD-01 stanowi punkt kulminacyjny wielu lat badań i odkryć biologicznych oraz chemicznych, a także przedklinicznych prac rozwojowych prowadzonych przez OncoArendi Therapeutics. Prace te były współfinansowane przez Narodowe Centrum Badań i Rozwoju w ramach Programów Operacyjnych Innowacyjna Gospodarka oraz Inteligentny Rozwój. Warto podkreślić, że jest to trzecie w historii polskiej biotechnologii i farmacji wprowadzenie przez polską firmę innowacyjnego leku do fazy badań klinicznych, co jest dla nas ogromnym osiągnięciem. Mamy nadzieję, że już niedługo związki z kategorii inhibitorów chitynaz staną się alternatywą dla obecnie stosowanych terapii nie tylko astmy ale również innych chorób układu oddechowego takich jak włóknienie płuc czy sarkoidoza” – powiedział Stanisław Pikul, Dyrektor ds. Rozwoju OncoArendi Therapeutics.

 ***

O OncoArendi Therapeutics:

OncoArendi Therapeutics S.A. jest innowacyjną firmą biotechnologiczną, specjalizującą się w poszukiwaniu, rozwoju i komercjalizacji nowych leków stosowanych w terapii chorób zapalnych i prowadzących do włóknienia tkanek oraz chorób nowotworowych. Model biznesowy OncoArendi obejmuje odkrywanie i rozwój nowych leków w oparciu o najwyższą jakość chemii medycznej i przedklinicznych badań biologicznych, naukową współpracę z najlepszymi ośrodkami i liderami opinii w obszarze badanych chorób oraz efektywne wykorzystanie specjalistycznych ośrodków oferujących badania na zlecenie (ang. Contract Research Organizations – CRO).

Więcej informacji: https://oncoarendi.com/pl/o-firmie/

OncoArendi Therapeutics poinformowało o złożeniu do niemieckiego Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych i Wyrobów Medycznych (BfArM)

Warszawa, 2017/07/07

OncoArendi Therapeutics poinformowało o złożeniu do niemieckiego Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych i Wyrobów Medycznych (BfArM), wniosku o pozwolenie na rozpoczęcie badania klinicznego pierwszej fazy, typu ‘First in Human’, dla małocząsteczkowego podwójnego inhibitora kwaśnej chitynazy ssaków (AMCase) i chitotriozydazy (CHIT1). OATD-01 to pierwszy związek, hamujący aktywność enzymów z rodziny chitynaz, który wchodzi do fazy rozwoju klinicznego. W trakcie badania klinicznego, które będzie polegało na podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczych, wzrastających dawek OATD-01, zostanie wstępnie ocenione bezpieczeństwo podania badanej substancji, w tym jej ewentualna toksyczność. Określone zostaną również parametry farmakokinetyczne.

OATD-01 to niesteroidowy niskocząsteczkowy związek organiczny. Badania farmakokinetyczne przeprowadzone na trzech gatunkach zwierząt wskazują na doskonałe właściwości farmakokinetyczne związku, a ogólny profil DMPK, jest zgodny z docelowym doustnym podaniem (raz dziennie) u ludzi. Potencjał terapeutyczny związku został wykazany w kilku standardowych modelach astmy. Związek wykazał wyższą skuteczność działania przeciwzapalnego niż montelukastu (Singulair), który jest jedynym stosowany obecnie doustnym lekiem na astmę. Wyniki zakończonego programu badań toksykologicznych w pełni wspierają dalszy rozwój kliniczny OATD-01.

“Bardzo cieszymy się, że osiągnęliśmy ten znaczący kamień milowy,” powiedział Marcin Szumowski, Prezes Zarządu OncoArendi Therapeutics. “Uważamy, że inhibitory białek z rodziny chitynaz mają duży potencjał stać się lekami w terapii przewlekłych chorób zapalnych. W OncoArendi prowadzimy intensywne badania nad opracowaniem związków, które pomogą zrozumieć mechanizmy chorobowe oraz skutecznie leczyć przewlekłe choroby zapalne, takie jak astma, IPF, sarkoidoza lub POChP (przewlekłą obturacyjną chorobę płuc) “- kontynuował.
Stanisław Pikul, Dyrektor ds. Rozwoju OnocoArendi stwierdził: “Jesteśmy podekscytowani potencjałem terapeutycznym OATD-01. Inicjacja programu badań klinicznych będzie kolejnym, znaczącym krokiem w kierunku wprowadzenia nowego leku na rynek. Dane z badań nieklinicznych sugerują, że nasz pierwszy kandydat kliniczny ma szansę stać się alternatywą lub uzupełnieniem obecnie stosowanych terapii astmy, opartych na podaniu sterydów, takich jak Advair lub Symbiocort. OATD-01 ma doskonały profil bezpieczeństwa i profil farmakokinetyczny, aby lek podawać drogą doustną, tylko raz dziennie. Opracowywany lek opiera się o modulację aktywności zupełnie innego celu molekularnego w porównaniu do Singulair (montelukastu)”. Badanie zostanie przeprowadzone w wyspecjalizowanej jednostce klinicznej na terenie Niemiec. Rozpoczęcie badania klinicznego jest zaplanowane na czwarty kwartał tego roku.

Badania naukowe dotyczące chitynaz
W wielu chorobach o podłożu zapalnym dochodzi do aktywacji AMCase. Zwiększoną ekspresję i aktywność enzymatyczną AMCase wykazano w mysich modelach alergicznego zapalenia dróg oddechowych. Ponadto, wzrost poziomu AMCase notowano u pacjentów z chorobami o podłożu alergicznym, w szczególności u chorych na astmę. Drugą aktywną ludzką chitynazą jest chitotriozydaza (CHIT1). Zwiększoną aktywność CHIT1 obserwuje się u chorych na śródmiąższowe choroby płuc, takie jak idiopatyczne włóknienie płuc czy sarkoidoza oraz u chorych na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP), a ilość CHIT1 koreluje ze stopniem zaawansowania choroby. Coraz więcej danych wskazuje na udział obu chitynaz w rozwoju stanu zapalnego i włóknienia płuc powodując, że mogą one stanowić atrakcyjny cel terapeutyczny dla nowych leków.

O OncoArendi Therapeutics
OncoArendi Therapeutics (OncoArendi) jest innowacyjną firmą biotechnologiczną, specjalizującą się w poszukiwaniu, rozwoju i komercjalizacji nowych leków stosowanych w terapii chorób zapalnych i nowotworowych.
OAT prowadzi intensywne badania w obszarze inhibitorów białek z rodziny chitynaz. Związki opracowane w ramach prowadzonych badań mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób o podłożu zapalnym, takich jak idiopatyczne zwłóknienie płuc (IPF), sarkoidoza, przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD) i zapalna choroba jelit (IBD) czy choroby tropikalne i niektóre rodzaje nowotworów.

 

Kontakt:
Marcin Szumowski
Prezes Zarządu
e-mail: m.szumowski@oncoarendi.com

Stanislaw Pikul
Dyrektor ds. Rozwoju
e-mail: s.pikul@oncoarendi.com

OncoArendi Therapeutics SA
Żwirki i Wigury 101
02-089 Warszawa
Polska

OncoArendi Therapeutics ogłasza wybór drugiego kandydata klinicznego: OATD-02 w terapii nowotworów

20 czerwca 2017 r.

OncoArendi Therapeutics SA ogłosiło wybór OATD‑02 jako kandydata klinicznego w immunoterapii przeciwnowotworowej. Złożenie drugiego wniosku o rozpoczęcie badań klinicznych dla wyłonionego kandydata na lek (ang. Investigational New Drug, IND) spodziewane jest w trzecim kwartale 2018 r.

OATD-02 jest wysoce aktywnym i selektywnym drobnocząsteczkowym inhibitorem obu izoform arginazy (Arg-1 i Arg-2), zarówno w testach enzymatycznych jak i komórkowych. OATD-02 jest drugim inhibitorem arginazy na świecie, który rozpoczął formalną fazę rozwoju przedklinicznego i klinicznego.

Skuteczność OATD-02 wykazano w zwierzęcych modelach trzech typów nowotworów (raka jelita, raka płuc i czerniaka). Pokazano również istotne wzmocnienie działania przeciwnowotworowego w kombinacji z biologiczną immunoterapią (przeciwciałami anty-PD-L1) i z chemioterapią (gemcytabina). W badaniach zaobserwowano efekt zahamowania wzrostu guza, a w niektórych przypadkach całkowitą remisję.

Badania pilotażowe wskazują również na potencjał terapeutyczny OATD-02 w terapii glejaka wielopostaciowego (ang. Glioblastoma Multiforme – GBM), najbardziej złośliwej postaci raka mózgu, na którą nie ma obecnie skutecznej terapii.

“Uważamy, że leki drobnocząsteczkowe, które odblokowują układ odpornościowy do walki z nowotworem mają ogromny potencjał, a w połączeniu z innymi terapiami mogą stanowić przełom w leczeniu wielu typów nowotworów. Bardzo obiecujące wyniki kliniczne uzyskane w badaniach z inhibitorami IDO w terapiach skojarzonych z inhibitorami punktów kontrolnych potwierdzają zasadność naszego podejścia. OncoArendi prowadzi badania i rozwój pierwszych (first-in-class) lub najlepszych w swojej klasie (best-in-class) leków, które w połączeniu z innymi podejściami terapeutycznymi, mogą znacząco podnieść skuteczność terapii przeciwnowotworowej” twierdzi dr Marcin Szumowski, Prezes OncoArendi Therapeutics. “Wyjątkowy potencjał arginazy jako nowego celu w immunoterapii przeciwnowotworowej wskazuje, że OATD-02 może być wiodącym inhibitorem arginazy na rynku. Związek ten wykazuje wysoką aktywność biologiczną, a jego profil farmakologiczny umożliwia podawanie leku doustnie.”

Formalny rozwój przedkliniczny OATD-02 rozpocznie się w lipcu, a badania toksykologiczne w standardzie GLP zostaną zainicjowane przed końcem tego roku. Badania kliniczne pierwszej fazy planujemy rozpocząć na przełomie III i IV kwartału 2018 r. OATD-02 wraz z pozostałymi grupami związków blokujących arginazę, odkrytych przez OncoArendi Therapeutics, są chronione dwoma międzynarodowymi zgłoszeniami patentowymi obejmującymi dwie strukturalnie różne grupy związków.

Arginaza jako cel terapeutyczny

Badania naukowe dot. arginazy potwierdzają jej potencjał jako celu terapeutycznego w immuno-onkologii. Arginaza jest enzymem, który katalizuje końcowy etap cyklu mocznikowego, rozkładając argininę do mocznika i ornityny. Wykazano jednak, że poprzez obniżenie poziomu argininy w organizmie, arginaza blokuje również naturalną, przeciwnowotworową odpowiedź układu odpornościowego, hamując aktywację i proliferację limfocytów T. Nawet umiarkowany spadek poziomu argininy powoduje immunosupresję. Ponieważ większość nowotworów wykazuje wyraźnie zwiększoną aktywność arginazy i zmniejszony poziom argininy zarówno we krwi jak i w mikrośrodowisku guza, oczekuje się, że inhibitory arginazy znajdą szerokie zastosowanie kliniczne, szczególnie w terapiach łączonych z inhibitorami punktów kontrolnych oraz innymi lekami aktywującymi układ odpornościowy.

Posiadając dziesięcioletnie doświadczenie w prowadzeniu badań przedklinicznych i chemii medycznej związanych z inhibitorami arginazy, obiecujące wyniki wstępne a także doświadczony zespół, OncoArendi skuteczne i konsekwentnie realizuje strategię wprowadzenia najlepszego w swojej klasie inhibitora arginazy do badań klinicznych.

Firma OncoArendi Therapeutics

OncoArendi Therapeutics SA jest innowacyjną firmą biotechnologiczną z siedzibą w Polsce, specjalizującą się w poszukiwaniu, rozwoju i komercjalizacji małych cząsteczek stosowanych w terapii chorób zapalnych i nowotworowych do leczenia pacjentów z niezaspokojonymi potrzebami medycznymi. Aktualnie firma zatrudnia 70 pracowników, z których większość posiada doktoraty z dziedziny biologii lub chemii i pozyskała do tej pory 135 milionów złotych na doprowadzenie czterech różnych nowych cząstek chemicznych znajdujących się, na różnych etapach rozwoju, do drugiej fazy badań klinicznych.

OncoArendi rozwija program inhibitorów arginazy od niespełna trzech lat i wybrała OATD-02 z biblioteki ponad 200 związków zaprojektowanych i zsyntetyzowanych w procesie rational drug design. OncoArendi rozwija również inhibitory blokujące inne, nieujawnione jeszcze cele molekularne w obszarze metabolizmu nowotworów.

OncoArendi prowadzi też zaawansowane badania związane z białkami z rodziny chitynaz i realizuje trzy odrębne programy drug discovery ukierunkowane na różne cele z tej grupy białek. Na jesieni tego roku rozpocznie się pierwsza faza badań klinicznych (ang. first-in-human) z pierwszym wyłonionym przez firmę kandydatem klinicznym, OATD-01. Potencjalne zastosowania terapeutyczne związków wyłonionych w wyniku badań prowadzonych w obrębie platformy chitynazowej obejmują leczenie wielu chorób, takich jak astma, idiopatyczne włóknienie płuc (IPF), przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD) i sarkoidoza, jak również choroby włóknieniowe innych narządów i niektóre typy nowotworów.

Kontakt:

Nicolas Beuzen
Dyrektor ds. Rozwoju Biznesu
e-mail: n.beuzen@oncoarendi.com

Marcin Szumowski
Prezes
e-mail: m.szumowski@oncoarendi.com

OncoArendi Therapeutics SA
Zwirki i Wigury 101
02-089 Warszawa
Polska

OncoArendi pozyskało 18 milionów złotych od inwestorów prywatnych w kolejnej rundzie finansowania

OncoArendi Therapeutics S.A. pozyskała 18 milionów złotych na dalszy rozwój nowych terapii w chorobach nowotworowych i układu oddechowego. Zebrane w tej rundzie środki, powiększone o dotacje bezzwrotne otrzymane z Narodowego Centrum Badań i Rozwoju i Komisji Europejskiej (Horyzont2020), pozwolą firmie na doprowadzenie do drugiej fazy badań klinicznych czterech programów rozwoju nowych leków drobnocząsteczkowych, m.in. w terapii szeregu chorób nowotworowych (t.j. nowotwory płuc, jelita grubego, mózgu oraz czerniaki), astmy, idiopatycznego włóknienia płuc, czy przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Ostatnia runda finansowania cieszyła się bardzo dużym zainteresowaniem zarówno inwestorów indywidualnych jak i instytucjonalnych.

Prezydent Andrzej Duda wręczył Nagrodę OncoArendi

OncoArendi laureatem Nagrody Gospodarczej Prezydenta RP w Kategorii Badania + Rozwój

Firma OncoArendi Therapeutics Sp. z o. o. została laureatem Nagrody Gospodarczej Prezydenta RP w Kategorii Badania + Rozwój. Podczas uroczystej Gali, która odbyła się w czwartek w Rzeszowie, Andrzej Duda wręczył statuetki laureatom XIV edycji Nagrody.

Więcej informacji na temat Nagrody 


(fot. Krzysztof Sitkowski / KPRP)

OncoArendi uzyskało dofinansowanie jako jeden z partnerów międzynarodowego konsorcjum PRECIOUS, które będzie realizować projekt o budżecie 8,3 mln euro ukierunkowany na opracowanie nowych immunoterapii przez integrację nanośników i leków przeciwnowotworów

Międzynarodowe multi-dyscyplinarne konsorcjum 11 partnerów, w tym 5 wiodących ośrodków akademickich, czterech nowoczesnych firm biotechnologicznych i dwóch jednostek usługowych łączy siły aby opracować innowacyjne leki immunoterapeutyczne w leczeniu nowotworów. Konsorcjum uzyskało na ten cel dofinansowanie Komisji Europejskiej w ramach programu Horyzont 2020 w wysokości 8.3 mln euro (nr umowy 686089). Koordynatorem konsorcjum PRECIOUS będzie Porf. Dr. Carl Figdor, światowej sławy ekspert w immunologii eksperymentalnej, kierownik Zakładu Immunologii Nowotworów (Tumor Immunology Department w Radboud University Medical Center) w Holandii.

Dowiedz się więcej  Press_Release_PRECIOUS.pdf
Aby dowiedzieć się więcej o projekcie, odwiedź  stronę EC.

OncoArendi rozwija skrzydła w nowych laboratoriach CNBCh UW

Z końcem marca b.r. wszystkie warszawskie działy firmy OncoArendi Therapeutics Sp. z o.o. zakończyły przeprowadzkę do nowych laboratoriów oraz przestrzeni biurowej znajdujących się w przestrzeni inkubacyjnej Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych Uniwersytetu Warszawskiego (CNBCh, UW). Od kwietnia grupy chemii medycznej, procesowej i analitycznej jak również grupa biologiczna mogą korzystać z nowoczesnych laboratoriów biologiczno-chemicznych (ponad 400 m2), wyposażonych w specjalistyczną aparaturę badawczą zakupioną w ramach realizacji trzech dużych grantów badawczych dofinansowanych przez Narodowe Centrum Badań i Rozwoju w ramach Programu Operacyjnego Innowacyjny Rozwój (POIR, działanie 1.1.1) oraz programu Strategicznego StrategMed. Dodatkowo CNBCh zapewnia dostęp do środowiskowych laboratoriów wyposażonych w unikalną aparaturę badawczą wykorzystywaną przez OncoArendi do specjalistycznych analiz (aparaty NMR, spektrometrii mas, LCMS i inne) oraz zespołów naukowych świadczących specjalistyczne usługi badawcze.

Jednocześnie Zarząd OncoArendi informuje, że z dniem 1 kwietnia 2016 r zmieniła się siedziba firmy,
która obecnie znajduje się pod adresem:

OncoArendi Therapeutics Sp. z o.o.
Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych UW
Ul. Żwirki i Wigury 101
02-089 Warszawa

OncoArendi Therapeutics ogłasza wybór swojego pierwszego kandydata klinicznego w terapii astmy

9 października OncoArendi Therapeutics ogłosiło, że wybrało OATD-01 na kandydata klinicznego w terapii astmy. Złożenie dokumentacji rejestracyjnej (Investigational New Drug – IND) do FDA i / lub EMA jest planowane na pierwszą połowę roku 2017.

OATD-01 jest niesterydowym związkiem, małą cząsteczką, która po podaniu doustnym silnie hamuje aktywność enzymu o nazwie kwaśna chitynaza ssaków (ang. acidic mammalian chitinase – AMCase). Zgodnie z najlepszą wiedzą firmy, OATD-01 jest pierwszym w świecie inhibitorem tej chitynazy, który znajduje się w fazie badań przedklinicznych. OATD-01 badany w trzech gatunkach ssaków okazał się mieć doskonałe właściwości farmakokinetyczne po podaniu doustnym, wysoką biodostępność, długi okres półtrwania i wysoką objętość dystrybucji. Dodatkowo OATD-01 jest stabilny metabolicznie, charakteryzuje go umiarkowane wiązanie z białkami osocza i nie wpływa na 13aktywność izoenzymów ludzkiego cytochromu P450. Ogólny profil DMPK dla OATD-01 jest spójny z docelowym podawaniem leku u ludzi w dawkach jednorazowych – raz dziennie doustnie. OATD-01 hamuje zapalenie w dwóch standardowych modelach astmy u zwierząt laboratoryjnych (indukowany albuminą jaja kurzego i roztoczami kurzu domowego), przewyższając swoim działaniem przeciwzapalnym montekulast (Merck: Singular), jedyny rutynowo stosowany obecnie doustny lek na astmę. OATD-01 nie blokuje kanału potasowego (hERG) oraz jest nieaktywny w teście Amesa. Dodatkowo, OATD-01 nie wykazuje aktywności w standardowych testach profilujących potencjalne działania uboczne, tzw. Diversity Profile™ (Eurofins, Cerep), w których badana jest interakcja z 98 enzymami, kanałami jonowymi i receptorami. Wskazuje to na niskie prawdopodobieństwo odziaływań niespecyficznych, co najprawdopodobniej przełoży się na niską toksyczność OATD-01.

Aktualnie rozpoczęto fazę badań przedklinicznych (w standardzie GLP) i opracowanie substancji czynnej w standardzie GMP, co umożliwi rozpoczęcie badań klinicznych (ang. First in Human FIH), planowanych na połowę 2017 r. Równolegle, OncoArendi Therapeutics planuje kontynuację dodatkowych badań profilujących działania terapeutyczne OATD-01 w mysim modelu astmy powikłanej infekcją grzybiczą oraz badania translacyjne z wykorzystaniem ludzkiej tkanki płucnej oraz badania nad identyfikacją biomarkerów. Związki blokujące chitynazy opracowane przez OncoArendi Therapeutics są chronione trzema zgłoszeniami patentowymi na trzy strukturalnie odmienne grupy związków.

OncoArendi Therapeutics koncentruje się na rozwijaniu swoich programów poszukiwania nowych leków w oparciu o badania w obszarze białek z rodziny chitynaz. Obecnie prowadzi trzy odrębne programy badawcze na trzy cele biologiczne w tym obszarze. Potencjalne zastosowania terapeutyczne związków celujących w enzymy i białka chitynazopodobne obejmują szereg chorób stanowiących niezaspokojone potrzeby medyczne, takich jak idiopatyczne włóknienie płuc (ang. IPF), przewlekła obturacyjna choroba płuc (ang. COPD) i nieswoiste choroby zapalne jelit (ang. IBD) jak również choroby tropikalne i niektóre nowotwory.

Posts navigation

1 2 3