PROGRAMY BADAWCZE

OncoArendi prowadzi badania dotyczące chitynaz oraz białek chitinazo-podobnych (ang. Chitinase-Like Proteins - CLPs) jako potencjalnych nowych celów terapeutycznych. Platforma chitynazowa OncoArendi złożona jest  z trzech programów drug discovery, których celem jest opracowanie drobnocząsteczkowych inhibitorów chitynaz i CLPs jako nowych terapii chorób, które stanowią niezaspokojoną potrzebę medyczną. W październiku 2015 wybraliśmy pierwszego kandydata klinicznego - związek OATD-01.

Ponadto, we współpracy z szeregiem wiodących instytutów akademickich, ośrodków klinicznych oraz partnerów przemysłowych OncoArendi realizuje program drug discovery mający na celu opracowanie drobnocząsteczkowych immunomodulatorów, działających poprzez odblokowanie układu immunologicznego do walki z nowotworami. Nowe inhibitory celują w arginazę - jeden z kluczowych enzymów związanych z metabolizmem aminokwasów, który blokuje odpowiedź przeciwnowotworową.

 

 

 

 

OncoArendi Laboratorium

OATD-01

Astma jest chroniczną chorobą płuc o podłożu zapalnym, na którą choruje ponad 300 milionów osób na całym świecie. Pomimo stosowania wziewnych leków rozkurczających oskrzela oraz przeciwzapalnych leków sterydowych, istnieje duże zapotrzebowanie na nowe rozwiązania terapeutyczne. U wielu pacjentów leki wziewne wbrew oczekiwaniom nie są skuteczne ze względu na problem z podaniem odpowiedniej dawki lub występującą oporność na na kortykosterydy.

Wiele badań wskazuje, że enzymy z grupy chitynaz występujące u ludzi – kwaśna chitnaza ssaków (AMCase) oraz chitotriozydaza-1 (CHIT1), zaangażowane są w odpowiedź układu odpornościowego typu Th2 oraz procesy związane z przebudową tkanki płuc, występujące w astmie.

Podwyższony poziom białka AMCase koreluje z postępującym procesem zapalnym. U pacjentów z astmą zaobserwowano zwiększoną ekspresję AMCase w komórkach płuc w porównaniu do osób zdrowych. Wykazano także wzrost ekspresji AMCase w mysich modelach zapalenia dróg oddechowych wywołanego zarówno alergenami zawierającymi chitynę (roztocza kurzu domowego) jak i nie związanymi z chityną (owalbumina).

Drugim enzymem hydrolizującym chitynę u ludzi jest CHIT1, której zwiększone stężenie/ekspresja występuje u pacjentów ze śródmiąższowymi chorobami płuc i koreluje ze stopniem zaawansowania choroby. Badania wskazują, że CHIT1 może być zaangażowane w patogenezę i rozwój włóknienia płuc u ludzi.

Coraz większa ilość danych naukowych wskazuje, że obie chitynazy są zaangażowane w procesy zapalne oraz związane z przebudową dróg oddechowych w różnych chorobach układu oddechowego, w tym w astmie powodując, że stają się one atrakcyjnym celem molekularnym dla nowych terapii.

Spośród ponad tysiąca zaprojektowanych i zsyntetyzowanych związków chemicznych OncoArendi  wyselekcjonowała związek OATD-01 jako kandydata klinicznego w terapii astmy. Jest to pierwszy inhibitor chitynaz, który osiągnął fazę rozwoju przedklinicznego.

OATD-01 charakteryzuje się unikalnymi właściwościami:

  • jest to nowy, drobnocząsteczkowy, niesteroidowy związek chemiczny hamujący podstawowe mechanizmy biologiczne prowadzące do występowania procesów zapalnych dróg oddechowych związanych z astmą
  • w mysim modelu zapalenia dróg oddechowych indukowanego roztoczami kurzu domowego, poprzez hamowanie aktywności enzymatycznej chitynaz, wykazuje on wysoką aktywność przeciwzapalną oraz przeciw-włóknieniową
  • wysoka biodostępność oraz korzystne własności farmakokinetyczne (potwierdzone w badaniach na trzech gatunkach zwierząt) pozwolą na jego stosowanie doustne, jeden raz dziennie, co jest dawkowaniem optymalnym z punktu widzenia przestrzegania terapii przez pacjentów
  • struktura chemiczna OATD-01 oraz jego analogów jest prawnie zastrzeżona przez silne portfolio patentów (dwa patenty uzyskane w Stanach Zjednoczonych, trzy patenty w trakcie ewaluacji krajowych oraz fazie PCT)

Badania kliniczne I fazy związku OATD-01 rozpoczęto w październiku 2017.

Selektywny inhibitor CHIT1

Idiopatyczne włóknienie płuc (ang. Idiopathic Pulmonary Fibrosis - IPF) to choroba z grupy śródmiąższowych zapaleń płuc, o nieustalonej etiologii i złym rokowaniu. Charakteryzuje się postępującym włóknieniem płuc prowadzącym do niewydolności oddechowej. Śmiertelność wśród chorych, w ciągu 5 lat od diagnozy wynosi 50%. Do tej pory nie opracowano skutecznego sposobu leczenia IPF, choroba ta stanowi więc nadal ogromną,  niezaspokojoną potrzebę medyczną.

Potencjalnym biomarkerem śródmiąższowych chorób płuc związanych z procesem zapalnym oraz włóknieniem, w tym IPF, jest poziom chitotrizydazy 1 (CHIT1) w surowicy. Zwiększoną aktywność CHIT1 w surowicy oraz popłuczynach pęcherzykowo-oskrzelowych obserwowano zarówno u pacjentów z IPF jak i w zwierzęcych modelach tej choroby. Wyniki badań przedklinicznych i klinicznych wskazują, że CHIT1 może być zaangażowana w rozwój włóknienia.

OncoArendi, w oparciu o dane krystalograficzne i wyniki badań biochemicznych, opracowała serię aktywnych i selektywnych inhibitorów CHIT1 jako potencjalnej terapii w leczeniu IPF. Obecnie prowadzone są prace nad optymalizacją ostatecznego związku. Wybór kandydata klinicznego planowany jest na koniec 2017.

 

 

 

 

 

OncoArendi Laboratory2

Program YKL-40

Opracowanie antagonisty białka YKL-40 jest całkowicie nowatorskim podejściem w leczeniu glejaka wielopostaciowego i wielu innych typów nowotworów. YKL-40 jest białkiem, którego ekspresja jest bardzo mocno i selektywnie podwyższona w glejakach. Wiele obserwacji naukowych wskazuje na to, że YKL-40 odgrywa ważną i wielotorową rolę w progresji glejaków: pobudza angiogenezę,  inwazyjność i proliferację komórek nowotworowych. Ponadto YKL-40 ułatwia rozwój przewlekłego zapalenia, które sprzyja tworzeniu immunosupresyjnego mikrośrodowiska guza. Chociaż YKL-40 należy do tej samej grupy białek co chitynazy, to jednak nie ma aktywności katalitycznej i funkcjonuje raczej jako czynnik wzrostu/cytokina, który wiąże się z receptorami i aktywuje specyficzne szlaki przekazywania sygnałów. Zidentyfikowano dwa receptory dla YKL-40 – IL-13Rα2 oraz syndekan-1, które znajdują się na powierzchni komórek glejaka wielopostaciowego i uczestniczą w wielu mechanizmach związanych z progresją nowotworów. Niemal wszystkie celowane terapie wykorzystujące drobnocząsteczkowe związki chemiczne blokują aktywność enzymatyczną białek uczestniczących w procesie wzrostu guza. Ogranicza to zakres potencjalnych celów terapeutycznych. Zidentyfikowanie antagonisty YKL-40 stanowić będzie zatem przykład nowego rodzaju terapii celowanej, której mechanizm polegać będzie na blokowaniu interakcji cytokiny z receptorem. Podejście takie może utorować drogę dla nowej klasy związków, które blokują cele niebędące enzymami. Kilka związków mających duże powinowactwo do YKL-40 zostało już zidentyfikowanych. Dane strukturalne pochodzące z badań krystalograficznych przyspieszają poszukiwanie związków wiodących.

Program inhibitorów arginazy

Immunoterapia nowotworów staje się głównym składnikiem terapii łączonych stosowanych w onkologii. Immunoterapie polegające na podawaniu tak zwanych inhibitorów punktu kontrolnego (ang. check-point inhibitors) wykazują spektakularną skuteczność w leczeniu niektórych typów nowotworów. Niemniej są skuteczne jedynie u około 30% chorych. Z tego powodu poszukiwane są alternatywne podejścia terapeutyczne, które mogłyby wpływać na aktywność innych szlaków regulujących odpowiedź przeciwnowotworową. Program badawczy OncoArendi dotyczy opracowania drobnocząsteczkowych inhibitorów arginaz – enzymów uczestniczących w rozkładzie L-argininy i tworzących mikrośrodowisko guza, w którym utrudniony jest przebieg odpowiedzi immunologicznej. Brak L-argininy hamuje proliferację limfocytów T, ze względu na zahamowaną syntezę składników receptora TCR.

W OncoArendi odkryto nową klasę bardzo aktywnych, podawanych drogą doustną inhibitorów arginazy, które przywracają, zahamowaną przez arginazę, aktywność limfocytów T. Związki te wykazały działanie przeciwnowotworowe w kilku zwierzęcych modelach doświadczalnych. Zahamowanie wzrostu guzów korelowało ze zwiększonym stężeniem L-argininy. Można się spodziewać, że inhibitory arginazy będzie można w przyszłości łączyć z innymi rodzajami immunoterapii nowotworów, takimi jak podawanie inhibitorów punktu kontrolnego, inhibitorów IDO, czy ze szczepionkami przeciwnowotworowymi.

W ramach programu inhibitorów arginazy wyłoniony został kandydat kliniczny – OATD-02, którego efekt terapeutyczny potwierdzono w kilku zwierzęcych modelach nowotworowych, zarówno jako monoterapii jak w połączeniu z innymi immunoterapiami stosowanymi obecnie w onkologii.   

 

 

 

OncoArendi Laboratorium

 

Myoglobin

Nowe Programy Badawcze

Aby wyłonić nowe cząsteczki do rozwoju kolejnych potencjalnych leków, OncoArendi rozpoczyna wstępne badania eksploracyjne w oparciu o nowe cele biologiczne, których rola w określonych jednostkach chorobowych została wstępnie potwierdzona w badaniach naukowych. Nowe programy mają wzmocnić lub rozszerzyć zdobyte już doświadczenie i know-how zespołu OncoArendi. Koncentrujemy się na projektach badawczych, w których rozwijane przez nas cząsteczki mogą być pierwsze (ang. first-in-class) lub najlepsze (ang. best-in-class) w swojej kategorii i dotyczą chorób stanowiących obecnie niezaspokojone potrzeby medyczne.

 

Współpraca Naukowa

OncoArendi Therapeutics rozwinęło sieć współpracy z wieloma renomowanymi światowymi ośrodkami naukowymi takimi jak:

  • Warszawski Uniwersytet Medyczny, Polska
  • Cedars-Sinai Medical Center, CA, USA
  • Rutgers University, NJ, USA
  • Yale University, New Haven, CT, USA
  • Brown University, Providence, RI, USA
  • Instytut Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego PAN, Warszawa, Polska
  • Instytut Biochemii i Biofizyki PAN, Warszawa, Polska
  • Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej, Warszawa, Polska
  • University of Oxford, Oxford, Wielka Brytania
  • Flanders Institute for Biotechnology (VIB) / Ghent University, Belgia
  • Uniwersytet Warszawski, Polska
  • Nanovelos, Warszawa, Polska
  • Scanmed SA, Szpital św. Rafała, Kraków, Polska

OncoArendi jest zainteresowane inicjowaniem współprac i umów partnerskich na wczesnym etapie rozwoju projektów w celu poszerzenia swoich kluczowych kompetencji o kompetencje i zasoby potencjalnych partnerów.

.

 

 

GRANTY

Od założenia w 2012 r., OncoArendi Therapeutics pozyskało łącznie ok. 135 mln złotych na rozwój czterech nowych leków drobnocząsteczkowych. Około 35 mln złotych pochodzi od inwestorów prywatnych a pozostałe 100 mln złotych z grantów współfinansowanych ze środków krajowych, funduszy UE i programu Horyzont 2020.

Obecnie realizujemy 6 projektów B+R:

  • POIR.01.01.01-00-0168/15 - Badania przedkliniczne i kliniczne kandydata na innowacyjny lek w terapii astmy i nieswoistych chorób zapalnych jelit
  • POIR.01.01.01-00-0551/15 - Opracowanie kandydata na lek „first-in-class” w terapii idiopatycznego włóknienia płuc w oparciu o substancje czynne blokujące chitotriozydazę
  • POIR.01.01.01-00-0552/16 - Opracowanie kandydata na lek ‘first-in-class’ w terapii przeciwnowotworowej w oparciu o substancje czynne blokujące YKL-40
  • STRATEGMED2/265503/3/NCBR/15 - Opracowanie nowych terapii opartych na stymulacji przeciwnowotworowego działania układu odpornościowego
  • PBS3/A8/36/2015 - Inhibitory MMP-9 jako nowy lek blokujący rozwój padaczki
  • 686089 - Scaling-up biodegradable nanomedicines for multimodal for multimodal precision cancer immunotherapy (PRECIOUS)

 

Projekty zakończone:

 

Model i Rozwój Biznesowy

Nasz sukces wynika z unikalnej zdolności identyfikacji nowych celów terapeutycznych w różnych obszarach chorobowych, jak również z naszych umiejętności i doświadczenia pozwalającego na szybki rozwój nowych związków o nowych mechanizmach działania od wczesnej fazy przedklinicznej do wykazania wstępnego efektu leczniczego u ludzi. OncoArendi poszukuje partnerów naukowych i przemysłowych już na wczesnym etapie rozwoju leków aby wzmocnić i rozszerzyć zakres swoich kluczowych kompetencji, zidentyfikować nowe cele, poszerzyć rozumienie biologii chorób. Pozwoli nam to opracować skuteczniejsze i bezpieczniejsze metody leczenia pacjentów. OncoArendi planuje doprowadzić swoje programy rozwoju leków do drugiej fazy badań klinicznych i zamierza na tym etapie licencjonować wyniki badań dużym firmom farmaceutycznym. Pomimo takiego założenia OncoArendi pozostaje otwarta na umowy partnerskie i umowy o współpracy w późnych etapach badań przedklinicznych lub wczesnych fazach badań klinicznych.