Badania i Rozwój

Programy Badawcze

OncoArendi prowadzi badania dotyczące chitynaz oraz białek chitinazo-podobnych (ang. Chitinase-Like Proteins – CLPs) jako potencjalnych nowych celów terapeutycznych. Platforma chitynazowa OncoArendi złożona jest  z trzech programów drug discovery, których celem jest opracowanie drobnocząsteczkowych inhibitorów chitynaz i CLPs jako nowych terapii chorób, które stanowią niezaspokojoną potrzebę medyczną. W październiku 2015 wybraliśmy pierwszego kandydata klinicznego – związek OATD-01.

Ponadto, we współpracy z szeregiem wiodących instytutów akademickich, ośrodków klinicznych oraz partnerów przemysłowych OncoArendi realizuje program drug discovery mający na celu opracowanie drobnocząsteczkowych immunomodulatorów, działających poprzez odblokowanie układu immunologicznego do walki z nowotworami. Nowe inhibitory celują w arginazę – jeden z kluczowych enzymów związanych z metabolizmem aminokwasów, który blokuje odpowiedź przeciwnowotworową.

Kandydat kliniczny OATD-01

OATD-01 to innowacyjny inhibitor chitynaz opracowany przez OncoArendi Therapeutics jako potencjalny lek w terapii ciężkich schorzeń układu oddechowego takich jak astma oraz śródmiąższowe choroby płuc – idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) czy sarkoidoza.

Astma jest chroniczną chorobą płuc o podłożu zapalnym, na którą choruje ponad 300 milionów osób na całym świecie. Pomimo stosowania wziewnych leków rozkurczających oskrzela oraz przeciwzapalnych leków sterydowych, istnieje duże zapotrzebowanie na nowe rozwiązania terapeutyczne, szczególnie u pacjentów z ciężką postacią astmy oporną na leczenie.

Śródmiąższowe choroby płuc to grupa ponad 300 schorzeń charakteryzujących się występowaniem zmian patologicznych w obrębie tkanki śródmiąższowej płuc, spośród których najczęściej występującymi są sarkoidoza i idiopatyczne włóknienie płuc. Są to choroby o nieznanej przyczynie, w których obserwuje się uszkodzenie komórek pęcherzyków płucnych, co prowadzi do procesów zapalnych oraz włóknieniowych i w efekcie do zaburzenia funkcji płuc.

Coraz więcej danych naukowych wskazuje, że enzymy z grupy chitynaz – kwaśna chitynaza ssaków (AMCase) oraz chitotriozydaza (CHIT1), są zaangażowane w procesy zapalne oraz związane z przebudową tkanki płuc w różnych chorobach układu oddechowego, w tym w astmie i chorobach śródmiąższowych płuc powodując, że stanowią one atrakcyjny cel molekularny dla nowych terapii.

Spośród ponad tysiąca zaprojektowanych i zsyntetyzowanych związków chemicznych OncoArendi wyselekcjonowało związek OATD-01 jako kandydata klinicznego. Jest to pierwszy inhibitor chitynaz, który osiągnął fazę rozwoju przedklinicznego i klinicznego.

OATD-01 charakteryzuje się unikalnymi właściwościami:

  • jest to nowy, drobnocząsteczkowy, niesteroidowy związek chemiczny hamujący procesy zapalne i włóknieniowe w płucach
  • w mysim modelu zapalenia dróg oddechowych wywołanym roztoczami kurzu domowego OATD-01 wykazuje wysoką aktywność przeciwzapalną oraz przeciw-włóknieniową hamując remodeling okołooskrzelikowy
  • w mysim modelu włóknienia płuc wywołanym bleomycyną OATD-01 znacząco hamuje procesy włóknieniowe w śródmiąższu płuc
  • wysoka biodostępność oraz korzystne własności farmakokinetyczne (potwierdzone w badaniach na trzech gatunkach zwierząt) pozwolą na jego stosowanie doustne, jeden raz dziennie
  • struktura chemiczna OATD-01 oraz jego analogów jest prawnie zastrzeżona przez silne portfolio patentów

Badania kliniczne I fazy związku OATD-01 rozpoczęto w październiku 2017.

Selektywny inhibitor CHIT1

OncoArendi, w oparciu o dane krystalograficzne i wyniki badań biochemicznych, opracowało serię aktywnych i selektywnych inhibitorów CHIT1 jako potencjalnej terapii w leczeniu chorób śródmiąższowych płuc takich jak idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) oraz sarkoidoza. Obecnie prowadzone są prace nad optymalizacją związku wiodącego.

Idiopatyczne włóknienie płuc (ang. Idiopathic Pulmonary Fibrosis – IPF) to choroba z grupy śródmiąższowych chorób płuc, o nieustalonej etiologii i złym rokowaniu. Charakteryzuje się postępującym włóknieniem płuc prowadzącym do niewydolności oddechowej. Średni czas przeżycia chorych od diagnozy wynosi 3 do 5 lat. W ostatnich latach zarejestrowano dwa leki do terapii IPF – pirfenidon oraz nintedanib. Leki te ograniczają spadek pojemności życiowej płuc, czyli spowalniają postęp choroby, ale jej nie leczą, stąd IPF nadal stanowi ogromną, niezaspokojoną potrzebę medyczną.

Sarkoidoza to choroba systemowa, objawiająca się powstawaniem grudek nazywanych ziarniniakami złożonych z komórek zapalnych, które zlokalizowane mogą być w różnych narządach, najczęściej w płucach. W większości przypadków ziarniniaki eliminowane są samoistnie lub w wyniku leczenia doustnymi kortykosteoroidowymi lekami przeciwzapalnymi. U około 30% pacjentów choroba jednak postępuje, brak jest odpowiedzi na leczenie i dochodzi do włóknienia śródmiąższu płuc prowadzącego do upośledzenia wydolności płuc. Brak jest aktualnie skutecznej terapii zaawansowanej, postępującej sarkoidozy.

Potencjalnym biomarkerem śródmiąższowych chorób płuc i związanego z nimi procesu zapalnego oraz włóknienia jest poziom chitotriozydazy (CHIT1) w surowicy oraz popłuczynach pęcherzykowo-oskrzelowych. Zwiększoną aktywność CHIT1 obserwowano zarówno u pacjentów z IPF jak i z sarkoidozą i skorelowano stężenie tej chitynazy z zaawansowaniem choroby. Wyniki badań przedklinicznych i klinicznych wskazują, że CHIT1 może być zaangażowana w rozwój włóknienia tkanki płuc oraz w powstawanie ziarniniaków i stanowi bardzo obiecujący nowy cel terapeutyczny w leczeniu chorób śródmiąższowych płuc.

Program YKL-40

Opracowanie antagonisty białka YKL-40 jest całkowicie nowatorskim podejściem w leczeniu glejaka wielopostaciowego i wielu innych typów nowotworów. YKL-40 jest jednym z białek o najbardziej podwyższonej ekspresji w glejakach i jego poziom ściśle koreluje z zaawansowaniem choroby i prognozą kliniczną. Rola YKL-40 w rozwoju glejaka jest dobrze udokumentowana. Białko to przyspiesza rozwój nowotworu między innymi poprzez stymulację angiogenezy i zwiększenie inwazyjności komórek nowotworowych. Ponadto, YKL-40 wpływa na rozwój immunosupresyjnego mikrośrodowiska w guzie.

YKL-40 należy do białek z rodziny chitynaz, jednak nie ma aktywności enzymatycznej i jego mechanizm działania zbliżony jest do cytokin i czynników wzrostu, które przyspieszają rozwój nowotworów poprzez aktywacje różnych szlaków sygnalizacyjnych. Prawie wszystkie terapie celowane oparte na związkach drobnocząsteczkowych bazują na zahamowaniu aktywności enzymatycznej białek zaangażowanych w nowotworzenie, co znacznie ogranicza wybór nowych celów terapeutycznych. Opracowanie inhibitora YKL-40 potwierdzi możliwość wykorzystania terapii celujących w cytokiny i otworzy nowe drogi rozwoju tego typu inhibitorów dla białek bez aktywności enzymatycznej. Naukowcy z OncoArendi opracowali szereg cząsteczek o wysokim powinowactwie do YKL-40 i obecnie prace koncentrują się nad identyfikacją związku wiodącego.

Program inhibitorów arginazy

Immunoterapia nowotworów stanowi obecnie najbardziej obiecujące podejście terapeutyczne w onkologii. Immunoterapie polegające na podawaniu tak zwanych inhibitorów punktu kontrolnego (ang. check-point inhibitors) wykazują spektakularną skuteczność w leczeniu niektórych typów nowotworów. Niemniej są skuteczne jedynie u około 20% chorych. Z tego powodu poszukiwane są alternatywne podejścia terapeutyczne, modulujące aktywność innych szlaków regulujących immunologiczną odpowiedź przeciwnowotworowa.

Odpowiedni poziom argininy jest niezbędny do wywołania pełnej odpowiedzi immunologicznej organizmu i jej niski poziom blokuje proliferację i aktywację limfocytów T i komórek NK (natural killer). Regulacja poziomu argininy w węzłach chłonnych i w guzie stanowi więc metaboliczny punkt kontrolny odpowiedzi układu odpornościowego.  Poziom argininy u pacjentów z wieloma typami nowotworów jest znacząco obniżony z powodu silnie zwieszonej ekspresji arginazy – enzymu hydrolizującego argininę. Program badawczy OncoArendi ma na celu opracowanie drobnocząsteczkowych inhibitorów arginaz, których zahamowanie doprowadzi do zwiększenia poziomu argininy i reaktywacji odpowiedzi immunologicznej.

Zespół badawczy OncoArendi opracował nową klasę wysoce aktywnych, podawanych doustnie, inhibitorów arginaz, które w badaniach przedklinicznych przywracają aktywność limfocytów T. Związki te wykazały silne działanie przeciwnowotworowe w modelach zwierzęcych różnych typów raka jako monoterapia oraz w leczeniu skojarzonym z innymi immunoterapiami. W ramach programu wyłoniony został kandydat kliniczny OATD-02. Związek reprezentuje nową klasę inhibitorów punktów kontrolnych o ogromnym potencjale terapeutycznym do leczenia wielu typów nowotworów, w szczególności w połączeniu z innymi immuno- i klasycznymi terapiami.

Nowe Programy Badawcze

Aby wyłonić nowe cząsteczki do rozwoju kolejnych potencjalnych leków, OncoArendi rozpoczyna wstępne badania eksploracyjne w oparciu o nowe cele biologiczne, których rola w określonych jednostkach chorobowych została wstępnie potwierdzona w badaniach naukowych. Nowe programy mają wzmocnić lub rozszerzyć zdobyte już doświadczenie i know-how zespołu OncoArendi. Koncentrujemy się na projektach badawczych, w których rozwijane przez nas cząsteczki mogą być pierwsze (ang. first-in-class) lub najlepsze (ang. best-in-class) w swojej kategorii i dotyczą chorób stanowiących obecnie niezaspokojone potrzeby medyczne.

    meatnetadmBadania i Rozwój