Badania i Rozwój

Programy Badawcze

Platforma chitynazowa OncoArendi skupia się badaniach chitynaz oraz białek chitinazo-podobnych (ang. Chitinase-Like Proteins – CLPs) jako potencjalnych nowych celów terapeutycznych. W ramach tej platformy Spółka prowadzi szereg programów, których celem jest opracowanie drobnocząsteczkowych inhibitorów chitynaz oraz ligandów CLPs, które działają poprzez hamowanie procesów zapalnych i włóknieniowych.

Ponadto, w ramach platformy arginazowej OncoArendi realizuje programy rozwoju drobnocząsteczkowych immunomodulatorów działających poprzez odblokowanie układu immunologicznego do walki z nowotworami.

Najnowsze programy badawcze OncoArendi to platforma deubikwitynazowa, w ramach której Spółka rozwija drobnocząsteczkowe inhibitory enzymów z grupy deubikwitynaz (DUBs), w celu modulacji kluczowych białek zaangażowanych w odpowiedz immunologiczną w chorobach nowotworowych.

OATD-01

Związek OATD-01 jest pierwszym w swojej klasie (ang. first-in-class) inhibitorem chitynaz, który z sukcesem zakończył fazę I badań klinicznych u zdrowych ochotników.

OATD-01 hamuje aktywność chitynaz (CHIT1 oraz AMCase) czyli enzymów rozkładających chitynę, którą jest składnikiem wielu organizmów pierwotnych, ale nie jest produkowana przez ludzki organizm. Niemniej, nasza firma pośród innych akademickich i klinicznych grup badawczych wykazała, że makrofagi, czyli komórki które są aktywowane podczas zapalenia, wytwarzają zwiększoną ilość chitynaz. Często koreluje to z przebiegiem szeregu chorób o podłożu zapalnym, a aktywność chitynaz jest ściśle powiązana z procesami włóknienia narządów, zwłaszcza płuc. Nasi naukowcy wykazali, że usunięcie genu kodującego jedną z chitynaz prowadzi do znacznie łagodniejszego przebiegu zapalenia i zwłóknienia płuc w modelach przedklinicznych. Potwierdziliśmy również, że poprzez blokowanie chitynaz związkiem OATD-01 możemy znacznie zmniejszyć obciążenie chorobą w tych samych modelach. Dzięki temu nasz związek może znaleźć potencjalne zastosowanie w idiopatycznym włóknieniu płuc, sarkoidozie lub astmie, czyli chorobach które wciąż stanowią duży problem terapeutyczny.

OATD-01 posiada status leku sierocego w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc oraz sarkoidozy nadany przez Amerykańską Agencje ds. Żywności i Leków (FDA).

Idiopatyczne włóknienie płuc (ang. Idiopathic Pulmonary Fibrosis – IPF) to choroba z grupy śródmiąższowych chorób płuc, o nieustalonej etiologii i złym rokowaniu. Charakteryzuje się postępującym włóknieniem płuc prowadzącym do niewydolności oddechowej. Średni czas przeżycia chorych od diagnozy wynosi 3 do 5 lat. W ostatnich latach zarejestrowano dwa leki do terapii IPF – pirfenidon oraz nintedanib. Leki te ograniczają spadek pojemności życiowej płuc, czyli spowalniają postęp choroby, ale jej nie leczą, stąd IPF nadal stanowi ogromną, niezaspokojoną potrzebę medyczną.

Sarkoidoza to choroba systemowa, objawiająca się powstawaniem grudek nazywanych ziarniniakami złożonych z komórek zapalnych, które zlokalizowane mogą być w różnych narządach, najczęściej w płucach. W większości przypadków ziarniniaki eliminowane są samoistnie lub w wyniku leczenia doustnymi kortykosteoroidowymi lekami przeciwzapalnymi. U około 30% pacjentów choroba jednak postępuje, brak jest odpowiedzi na leczenie i dochodzi do włóknienia śródmiąższu płuc prowadzącego do upośledzenia wydolności płuc. Brak jest aktualnie skutecznej terapii zaawansowanej, postępującej sarkoidozy.

Projekt YKL-40

YKL-40 należy do białek z rodziny chitynaz, jednak nie ma aktywności enzymatycznej i jego mechanizm działania zbliżony jest do cytokin i czynników wzrostu, które przyspieszają rozwój nowotworów poprzez aktywacje różnych szlaków sygnalizacyjnych.

W ramach projektu YKL-40 OncoArendi kontynuuje prace nad syntezą nowych drobnocząsteczkowych ligandów tego białka. Potencjał terapeutyczny ligandów YKL-40 jest badany w modelach zwierzęcych nowotworu z użyciem ludzkich komórek nowotworowych naturalnie produkujących białko YKL-40. Badania skuteczności terapeutycznej tych związków są również przeprowadzone w modelach zwierzęcych opartych o genetycznie zmodyfikowane linie nowotworowe z nadekspresją YKL-40. Dodatkowo rozpoczęto badania związku w modelach zwierzęcych włóknienia płuc (model indukowany bleomycyną), ponieważ białko YKL-40 zostało zidentyfikowane jako jeden z głównych markerów profibrotycznych makrofagów obecnych tylko u chorych z idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF).

Jeśli wyniki badań przedklinicznych okażą się pozytywne ligandy białka YKL-40 mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu nowotworów oraz chorób włóknieniowych.

Projekt inhibitorów arginazy

Immunoterapia nowotworów, czyli modulacja aktywności szlaków regulujących immunologiczną odpowiedź przeciwnowotworowa, stanowi obecnie najbardziej obiecujące podejście terapeutyczne w onkologii.

Odpowiedni poziom argininy jest niezbędny do wywołania pełnej odpowiedzi immunologicznej organizmu w reakcji na rozwój guzów nowotworowych i jej niski poziom blokuje proliferację i aktywację komórek układu immunologicznego. Poziom argininy u pacjentów z wieloma typami nowotworów jest znacząco obniżony z powodu silnie zwieszonej ekspresji arginazy – enzymu hydrolizującego argininę. Program badawczy OncoArendi ma na celu opracowanie drobnocząsteczkowych inhibitorów arginaz, których zahamowanie doprowadzi do zwiększenia poziomu argininy i reaktywacji odpowiedzi immunologicznej.

Zespół badawczy OncoArendi opracował nową klasę wysoce aktywnych, podawanych doustnie, inhibitorów arginaz, które w badaniach przedklinicznych przywracają aktywność komórek układu immunologicznego. Związki te wykazały silne działanie przeciwnowotworowe w modelach zwierzęcych różnych typów raka jako monoterapia oraz w leczeniu skojarzonym z innymi immunoterapiami. W ramach programu wyłoniony został kandydat kliniczny OATD-02. Związek reprezentuje nową klasę inhibitorów punktów kontrolnych o ogromnym potencjale terapeutycznym do leczenia wielu typów nowotworów, w szczególności w połączeniu z innymi immuno- i klasycznymi terapiami.

Projekt inhibitorów deubikwitynaz

Enzymy z grupy deubikwitynaz modulują poziom białek kluczowych dla odpowiedzi immunologicznej w chorobach nowotworowych, ponieważ ich aktywność reguluje proces ubikwitynacji i następczej degradacji białek. Ubikwitynacja to niezbędny w organizmie proces naznaczania białek w celu uruchomienia komórkowego systemu „sprzątającego”, odpowiadającego za regulację funkcjonowania komórek, m.in. namnażanie, obumieranie, odpowiedź immunologiczną czy prezentację antygenu. Nadmierna aktywność deubikwitynaz może prowadzić do zaburzenia procesu ubikwitynacji, co jest przyczyną wielu chorób, w tym nowotworów i chorób neurodegeneracyjnych. Hamowanie nadaktywności deubikwitynaz przywraca organizmowi zdolność poprawnej odpowiedzi immunologicznej na nowotwory

OncoArendi obecnie prowadzi badania nad wyłonieniem związków wiodących które hamują wybrane enzymy z grupy DUBs. Wstępne związki wiodące zostały scharakteryzowane na poziomie badań in vitro oraz farmakokinetyki. Ich dalsza optymalizacja, polega obecnie na dokładnej analizie wpływu struktury na aktywność (ang. Structure Activity Relationship, SAR). Ponadto, pierwsze eksperymenty in vivo są w trakcie projektowania pod kątem wyboru odpowiedniego modelu nowotworowego, wraz z porównaniem aktywności in vivo naszego związku wiodącego względem literaturowego odnośnika.

Nowe Programy Badawcze

Aby wyłonić nowe cząsteczki do rozwoju kolejnych potencjalnych leków, OncoArendi rozpoczyna wstępne badania eksploracyjne w oparciu o nowe cele biologiczne, których rola w określonych jednostkach chorobowych została wstępnie potwierdzona w badaniach naukowych. Nowe programy mają wzmocnić lub rozszerzyć zdobyte już doświadczenie i know-how zespołu OncoArendi. Koncentrujemy się na projektach badawczych, w których rozwijane przez nas cząsteczki mogą być pierwsze (ang. first-in-class) lub najlepsze (ang. best-in-class) w swojej kategorii i dotyczą chorób stanowiących obecnie niezaspokojone potrzeby medyczne.

    meatnetadmBadania i Rozwój